DOI : https://doi.org/10.1038/s41556-025-01639-4 원문
Abstract
Myocardial infarction (MI) is a major global health concern. Although myeloid cells are crucial for tissue repair in emergency haematopoiesis after MI, excessive myelopoiesis can exacerbate scarring and impair cardiac function. Bone marrow (BM) haematopoietic stem cells (HSCs) have the unique capability to replenish the haematopoietic system, but their role in emergency haematopoiesis after MI has not yet been established. Here we collected human sternal BM samples from over 150 cardiac surgery patients, selecting 49 with preserved cardiac function. We show that MI causes detrimental transcriptional and functional changes in human BM HSCs. Lineage tracing experiments suggest that HSCs are contributors of pro-infammatory myeloid cells infltrating cardiac tissue after MI. Therapeutically, enforcing HSC quiescence with the vitamin A metabolite 4-oxo-retinoic acid dampens infammatory myelopoiesis, thereby modulating tissue remodelling and preserving long-term cardiac function after MI.
심근경색(MI)은 전 세계적으로 중요한 건강 문제입니다. 골수 세포는 MI 후 응급 조혈에서 조직 복구에 중요하지만 과도한 골수 생성은 흉터를 악화시키고 심장 기능을 손상시킬 수 있습니다. Bone Marrow(BM) haematopoietic stem cells (HSC)는 조혈계를 보충하는 독특한 능력을 가지고 있지만 MI 후 응급 조혈에서의 역할은 아직 확립되지 않았습니다. 본 연구에서 150명 이상의 심장 수술 환자로부터 인간 흉골 BM 샘플을 수집하여 심장 기능이 보존된 49명을 선택했습니다. 우리는 MI가 인간 BM 조혈모세포에서 해로운 전사 및 기능적 변화를 일으킨다는 것을 보여줍니다. 계통 추적 실험은 조혈모세포가 심근경색 후 심장 조직에 침윤하는 전염증성 골수 세포의 기여자임을 시사합니다. 치료적으로 비타민 A 대사산물 4-oxo-retinoic acid으로 조혈모세포 정지를 강제하면 염증성 골수 생성이 약화되어 조직 리모델링을 조절하고 MI 후 장기적인 심장 기능을 보존합니다.
Summary
본 논문은 심근경색(Myocardial Infarction, MI) 후 골수 조혈모세포(HSC)의 활성을 조절하여 심장 기능을 개선하는 새로운 치료 전략을 제시한 전임상 연구입니다.
심근경색이 발생하면 손상된 조직을 복구하기 위해 비상 조혈작용이 일어나 골수에서 염증성 골수세포가 대량으로 생성되어 심장으로 이동합니다. 그러나 이러한 과도한 염증 반응은 오히려 심장 조직의 흉터를 악화시키고 장기적인 심장 기능 저하의 원인이 될 수 있습니다.
연구팀은 심근경색을 겪은 환자의 골수 조혈모세포에서 기능적, 전사적 수준의 해로운 변화가 발생하며, 이 조혈모세포가 심장으로 침투하는 염증성 골수세포의 주요 공급원임을 동물실험을 통해 밝혔습니다.
이를 바탕으로 연구팀은 조혈모세포의 활성을 조절하여 과도한 염증 반응을 근본적으로 억제하는 치료법을 모색했습니다. 비타민 A 대사체인 4-oxo-retinoic acid을 심근경색을 유발한 쥐에게 투여한 결과 긍정적인 효과를 확인했습니다.
- 조혈모세포 안정화: 4-oxo-RA는 조혈모세포를 휴지기(quiescence) 상태로 유지시켜 비정상적인 활성을 억제
- 염증세포 감소: 조혈모세포가 안정화되면서 심장으로 침투하는 염증성 골수세포(특히 염증성 단핵구)의 수가 감소
- 심장 기능 보존: 염증 반응과 조직 섬유화(흉터 형성)가 감소하면서, 장기적으로 심장의 펌프 기능(좌심실 박출률)이 유의미하게 보존
특히, 4-oxo-retinoic acid 는 기존에 알려진 비타민 A 대사체인 'at-RA'와 달리 조혈모세포에 특이적으로 발현하는 수용체(Rarβ)에만 작용하여, 심장 조직의 다른 세포에는 영향을 주지 않고 부작용 없이 조혈모세포의 활성만 선택적으로 조절하는 높은 특이성을 보였습니다. 또한, 심근경색 환자로부터 얻은 조혈모세포에서도 4-oxo-RA가 기능 회복을 돕고 염증 반응을 유발하지 않음을 확인하여 임상 적용 가능성을 시사했습니다. 결론적으로 이 연구는 심근경색 후 발생하는 과도한 염증 반응의 근원인 조혈모세포의 활성을 4-oxo-RA로 정밀하게 조절함으로써, 심장 조직의 리모델링을 개선하고 장기적인 심장 기능을 보존할 수 있다는 새로운 치료 패러다임을 제시했습니다.
* '세포 치료'에서 '환경 조절'로의 패러다임 전환
이 연구는 심근경색 치료에 있어 단순한 세포 주입을 넘어, 우리 몸의 복잡한 시스템을 이해하고 정밀하게 조절함으로써 조직 재생을 유도하는 한 단계 진보한 재생의학적 접근법을 성공적으로 제시한 중요한 사례입니다. 향후 4-oxo-retinoic acid와 같은 물질이 실제 임상에 적용된다면, 심근경색 환자의 예후를 크게 개선하고 심부전으로의 진행을 막는 혁신적인 치료 옵션이 될 잠재력이 매우 큽니다.
DOI : https://doi.org/10.1038/s41556-025-01639-4 원문
Abstract
Myocardial infarction (MI) is a major global health concern. Although myeloid cells are crucial for tissue repair in emergency haematopoiesis after MI, excessive myelopoiesis can exacerbate scarring and impair cardiac function. Bone marrow (BM) haematopoietic stem cells (HSCs) have the unique capability to replenish the haematopoietic system, but their role in emergency haematopoiesis after MI has not yet been established. Here we collected human sternal BM samples from over 150 cardiac surgery patients, selecting 49 with preserved cardiac function. We show that MI causes detrimental transcriptional and functional changes in human BM HSCs. Lineage tracing experiments suggest that HSCs are contributors of pro-infammatory myeloid cells infltrating cardiac tissue after MI. Therapeutically, enforcing HSC quiescence with the vitamin A metabolite 4-oxo-retinoic acid dampens infammatory myelopoiesis, thereby modulating tissue remodelling and preserving long-term cardiac function after MI.
심근경색(MI)은 전 세계적으로 중요한 건강 문제입니다. 골수 세포는 MI 후 응급 조혈에서 조직 복구에 중요하지만 과도한 골수 생성은 흉터를 악화시키고 심장 기능을 손상시킬 수 있습니다. Bone Marrow(BM) haematopoietic stem cells (HSC)는 조혈계를 보충하는 독특한 능력을 가지고 있지만 MI 후 응급 조혈에서의 역할은 아직 확립되지 않았습니다. 본 연구에서 150명 이상의 심장 수술 환자로부터 인간 흉골 BM 샘플을 수집하여 심장 기능이 보존된 49명을 선택했습니다. 우리는 MI가 인간 BM 조혈모세포에서 해로운 전사 및 기능적 변화를 일으킨다는 것을 보여줍니다. 계통 추적 실험은 조혈모세포가 심근경색 후 심장 조직에 침윤하는 전염증성 골수 세포의 기여자임을 시사합니다. 치료적으로 비타민 A 대사산물 4-oxo-retinoic acid으로 조혈모세포 정지를 강제하면 염증성 골수 생성이 약화되어 조직 리모델링을 조절하고 MI 후 장기적인 심장 기능을 보존합니다.
Summary
본 논문은 심근경색(Myocardial Infarction, MI) 후 골수 조혈모세포(HSC)의 활성을 조절하여 심장 기능을 개선하는 새로운 치료 전략을 제시한 전임상 연구입니다.
심근경색이 발생하면 손상된 조직을 복구하기 위해 비상 조혈작용이 일어나 골수에서 염증성 골수세포가 대량으로 생성되어 심장으로 이동합니다. 그러나 이러한 과도한 염증 반응은 오히려 심장 조직의 흉터를 악화시키고 장기적인 심장 기능 저하의 원인이 될 수 있습니다.
연구팀은 심근경색을 겪은 환자의 골수 조혈모세포에서 기능적, 전사적 수준의 해로운 변화가 발생하며, 이 조혈모세포가 심장으로 침투하는 염증성 골수세포의 주요 공급원임을 동물실험을 통해 밝혔습니다.
이를 바탕으로 연구팀은 조혈모세포의 활성을 조절하여 과도한 염증 반응을 근본적으로 억제하는 치료법을 모색했습니다. 비타민 A 대사체인 4-oxo-retinoic acid을 심근경색을 유발한 쥐에게 투여한 결과 긍정적인 효과를 확인했습니다.
특히, 4-oxo-retinoic acid 는 기존에 알려진 비타민 A 대사체인 'at-RA'와 달리 조혈모세포에 특이적으로 발현하는 수용체(Rarβ)에만 작용하여, 심장 조직의 다른 세포에는 영향을 주지 않고 부작용 없이 조혈모세포의 활성만 선택적으로 조절하는 높은 특이성을 보였습니다. 또한, 심근경색 환자로부터 얻은 조혈모세포에서도 4-oxo-RA가 기능 회복을 돕고 염증 반응을 유발하지 않음을 확인하여 임상 적용 가능성을 시사했습니다. 결론적으로 이 연구는 심근경색 후 발생하는 과도한 염증 반응의 근원인 조혈모세포의 활성을 4-oxo-RA로 정밀하게 조절함으로써, 심장 조직의 리모델링을 개선하고 장기적인 심장 기능을 보존할 수 있다는 새로운 치료 패러다임을 제시했습니다.
* '세포 치료'에서 '환경 조절'로의 패러다임 전환
이 연구는 심근경색 치료에 있어 단순한 세포 주입을 넘어, 우리 몸의 복잡한 시스템을 이해하고 정밀하게 조절함으로써 조직 재생을 유도하는 한 단계 진보한 재생의학적 접근법을 성공적으로 제시한 중요한 사례입니다. 향후 4-oxo-retinoic acid와 같은 물질이 실제 임상에 적용된다면, 심근경색 환자의 예후를 크게 개선하고 심부전으로의 진행을 막는 혁신적인 치료 옵션이 될 잠재력이 매우 큽니다.