DOI : 10.1161/CIRCRESAHA.119.314758 원문
Abstract
RATIONALE: Effector memory T lymphocytes (Tem cells) exacerbate hypertension in response to repeated hypertensive stimuli. These cells reside in the bone marrow for prolonged periods and can be reactivated on reexposure to the hypertensive stimulus.
OBJECTIVE: Because hypertension is associated with increased sympathetic outflow to the bone marrow, we hypothesized that sympathetic nerves regulate accumulation and reactivation of bone marrow–residing hypertension-specific Tem cells.
METHODS AND RESULTS: Using unilateral superior cervical ganglionectomy in wild-type C57BL/6 mice, we showed that sympathetic nerves create a bone marrow environment that supports residence of hypertension-specific CD8+ T cells. These cells, defined by their proliferative response on coculture with dendritic cells from Ang (angiotensin) II–infused mice, were reduced in denervated compared with innervated bone of Ang II–infused mice. Adoptively transferred CD8+ T cells from Ang II–infused mice preferentially homed to innervated compared with denervated bone. In contrast, ovalbumin responsive T cells from OT-I mice did not exhibit this preferential homing. Increasing superior cervical ganglion activity by activating Gq-coupled designer receptor exclusively activated by designer drug augmented CD8+ T bone marrow accumulation. Adoptive trasfer studies using mice lacking β2AR (β2 adrenergic receptors) indicate that β2AR in the bone marrow niche, rather than T-cell β2AR is critical for Tem cell homing. Inhibition of global sympathetic outflow using Gi-coupled DREADD (designer receptor exclusively activated by designer drug) injected into the rostral ventrolateral medulla or treatment with a β2AR antagonist reduced hypertension-specific CD8+ Tem cells in the bone marrow and reduced the hypertensive response to a subsequent response to low dose Ang II.
CONCLUSIONS: Sympathetic nerves contribute to the homing and survival of hypertension-specific Tem cells in the bone marrow after they are formed in hypertension. Inhibition of sympathetic nerve activity and β2AR blockade reduces these cells and prevents the blood pressure elevation and renal inflammation on reexposure to hypertension stimuli.
Summary
이 연구는교감신경계가 고혈압 '기억' 형성에 핵심적인 역할을 하는 Effector memory T lymphocytes (Tem cells)의 행동을 어떻게 조절하는지 탐구합니다.
주요 배경은 이전에 고혈압 자극을 경험한 동물은 나중에 더 낮은 자극에도 과도한 고혈압 반응(민감화)을 보이는데, 이 현상에 Tem cell 가 관여한다는 것입니다. Tem cell 들은 골수에 장기간 머물러 '기억'을 저장하는 것으로 알려져 있습니다.
연구진은 고혈압이 골수로 가는 교감신경의 활동을 증가시킨다는 점에 착안하여,교감신경이 이 Tem cell 의 골수 내 축적과 재활성화를 조절할 것이라는 가설을 세웠습니다.
주요 연구 결과:
- 교감신경의 역할: 쥐 모델에서 골수의 교감신경을 제거하자, 신경이 제거된 쪽의 골수에는 신경이 보존된 쪽에 비해 고혈압 특이적 CD8+ T cells가 현저히 적었습니다. 또한, 고혈압 쥐에서 유래한 CD8+ T cells 를 이식하자 이 세포들은 신경이 보존된 뼈로 우선적으로 이동(homing)했습니다.
- 활성화 및 특이성: 반대로 DREADD 기술을 사용하여 국소 교감신경 활동을 인위적으로 증가시키자 CD8+ Tem cells의 골수 축적이 증가했습니다. 이러한 현상은 고혈압과 무관한 (OT-I) T세포에서는 나타나지 않아, 고혈압 특이적 반응임을 시사합니다.
- β2AR : 이 과정은 T세포 자체의 수용체가 아니라, 골수 미세환경에 존재하는 β2AR 가 매개하는 것으로 밝혀졌습니다. 교감신경이 β2AR 을 자극하면, 골수 미세환경이 T세포의 귀소를 유도하는 케모카인(CCL19, CCL21)의 발현을 증가시키는 것으로 보입니다.
- 임상적 의의: 교감신경계의 전신 억제 또는 β2AR 길항제(ICI118551) 투여는 골수 내 고혈압 특이적 Tem cells를 감소시켰습니다. 더 중요하게는 이렇게 처리된 쥐들은 추후 저용량의 고혈압 자극(Ang II)을 다시 받았을 때 혈압이 상승하는 '고혈압 민감화' 반응이 억제되었습니다.
결론: 교감신경계는 골수 미세환경의 β2AR 을 자극하여 고혈압 특이적 Tem cell가 골수로 귀소하고 생존하기 좋은 환경을 조성합니다. 이는 신체가 고혈압을 '기억'하게 만들어, 반복적인 자극에 더 민감하게 반응하도록 만듭니다. 따라서 교감신경 활동이나 β2AR을 차단하는 것이 이러한 병적 면역 기억을 제거하고 재발성 고혈압을 예방하는 새로운 치료 전략이 될 수 있습니다.
*치료용 세포의 귀소(Homing) 및 생착(Engraftment) 효율 증대 전략
이 연구는은 고혈압이라는 특정 질환의 면역학적 기억을 다루고 있지만, 그 기저는 *재생의학(Regenerative Medicine)의 핵심 원리인 ①세포 귀소(Cell Homing), ②미세환경(Niche) 조절, ③신경-면역 상호작용과 깊이 연관되어 있습니다.
β2AR 신호가 CD8+ Tem cell의 골수 이동을 촉진한다는 것을 밝혔습니다. 이 원리를 역으로 이용하여, 조혈모세포나 중간엽 줄기세포(MSC) 이식 시 β2AR 작용제(agonist)를 단기간 투여하여 골수 미세환경을 일시적으로 '개방'함으로써, 이식된 치료용 세포의 귀소 및 생착효율을 극대화하는 전략을 구상할 수 있습니다.
재생의학 분야에서 이식할 세포의 생착률을 높이거나, 거꾸로 질병 미세환경을 제어하여 병적 세포를 제거하는 정교한 세포 치료 전략을 개발하는 데 중요한 과학적 근거를 제공합니다 .
DOI : 10.1161/CIRCRESAHA.119.314758 원문
Abstract
RATIONALE: Effector memory T lymphocytes (Tem cells) exacerbate hypertension in response to repeated hypertensive stimuli. These cells reside in the bone marrow for prolonged periods and can be reactivated on reexposure to the hypertensive stimulus.
OBJECTIVE: Because hypertension is associated with increased sympathetic outflow to the bone marrow, we hypothesized that sympathetic nerves regulate accumulation and reactivation of bone marrow–residing hypertension-specific Tem cells.
METHODS AND RESULTS: Using unilateral superior cervical ganglionectomy in wild-type C57BL/6 mice, we showed that sympathetic nerves create a bone marrow environment that supports residence of hypertension-specific CD8+ T cells. These cells, defined by their proliferative response on coculture with dendritic cells from Ang (angiotensin) II–infused mice, were reduced in denervated compared with innervated bone of Ang II–infused mice. Adoptively transferred CD8+ T cells from Ang II–infused mice preferentially homed to innervated compared with denervated bone. In contrast, ovalbumin responsive T cells from OT-I mice did not exhibit this preferential homing. Increasing superior cervical ganglion activity by activating Gq-coupled designer receptor exclusively activated by designer drug augmented CD8+ T bone marrow accumulation. Adoptive trasfer studies using mice lacking β2AR (β2 adrenergic receptors) indicate that β2AR in the bone marrow niche, rather than T-cell β2AR is critical for Tem cell homing. Inhibition of global sympathetic outflow using Gi-coupled DREADD (designer receptor exclusively activated by designer drug) injected into the rostral ventrolateral medulla or treatment with a β2AR antagonist reduced hypertension-specific CD8+ Tem cells in the bone marrow and reduced the hypertensive response to a subsequent response to low dose Ang II.
CONCLUSIONS: Sympathetic nerves contribute to the homing and survival of hypertension-specific Tem cells in the bone marrow after they are formed in hypertension. Inhibition of sympathetic nerve activity and β2AR blockade reduces these cells and prevents the blood pressure elevation and renal inflammation on reexposure to hypertension stimuli.
Summary
이 연구는교감신경계가 고혈압 '기억' 형성에 핵심적인 역할을 하는 Effector memory T lymphocytes (Tem cells)의 행동을 어떻게 조절하는지 탐구합니다.
주요 배경은 이전에 고혈압 자극을 경험한 동물은 나중에 더 낮은 자극에도 과도한 고혈압 반응(민감화)을 보이는데, 이 현상에 Tem cell 가 관여한다는 것입니다. Tem cell 들은 골수에 장기간 머물러 '기억'을 저장하는 것으로 알려져 있습니다.
연구진은 고혈압이 골수로 가는 교감신경의 활동을 증가시킨다는 점에 착안하여,교감신경이 이 Tem cell 의 골수 내 축적과 재활성화를 조절할 것이라는 가설을 세웠습니다.
주요 연구 결과:
결론: 교감신경계는 골수 미세환경의 β2AR 을 자극하여 고혈압 특이적 Tem cell가 골수로 귀소하고 생존하기 좋은 환경을 조성합니다. 이는 신체가 고혈압을 '기억'하게 만들어, 반복적인 자극에 더 민감하게 반응하도록 만듭니다. 따라서 교감신경 활동이나 β2AR을 차단하는 것이 이러한 병적 면역 기억을 제거하고 재발성 고혈압을 예방하는 새로운 치료 전략이 될 수 있습니다.
*치료용 세포의 귀소(Homing) 및 생착(Engraftment) 효율 증대 전략
이 연구는은 고혈압이라는 특정 질환의 면역학적 기억을 다루고 있지만, 그 기저는 *재생의학(Regenerative Medicine)의 핵심 원리인 ①세포 귀소(Cell Homing), ②미세환경(Niche) 조절, ③신경-면역 상호작용과 깊이 연관되어 있습니다.
β2AR 신호가 CD8+ Tem cell의 골수 이동을 촉진한다는 것을 밝혔습니다. 이 원리를 역으로 이용하여, 조혈모세포나 중간엽 줄기세포(MSC) 이식 시 β2AR 작용제(agonist)를 단기간 투여하여 골수 미세환경을 일시적으로 '개방'함으로써, 이식된 치료용 세포의 귀소 및 생착효율을 극대화하는 전략을 구상할 수 있습니다.
재생의학 분야에서 이식할 세포의 생착률을 높이거나, 거꾸로 질병 미세환경을 제어하여 병적 세포를 제거하는 정교한 세포 치료 전략을 개발하는 데 중요한 과학적 근거를 제공합니다 .